Un antibiotique multicible !

 

La bête noire du corps médical est l’apparition de bactéries résistantes à tous les antibiotiques connus, pas seulement la Neisseria (blennorragie), j’en ai dit un mot dans ce blog, mais aussi et c’est alarmant le bacille de la tuberculose qui est devenu résistant à presque toutes les molécules dont on disposait sans oublier le staphylocoque doré qui provoque des ravages dans les hôpitaux à tel point que même dans les pays développés être hospitalisé constitue déjà un danger en soi. Le problème des antibiotiques est qu’ils s’attaquent à une seule cible et alors la bactérie a tôt fait soit d’acquérir l’équipement enzymatique détruisant l’antibiotique soit de muter le gène codant pour la cible de l’antibiotique.On appelle ce processus le résultat d’une pression de sélection. Les bactéries se multiplient très vite et si elles sont soumises en permanence à un stress, à un moment où à un autre et par simple mutation normale apparaîtra une nouvelle souche résistante. L’abus d’antibiotiques n’est pas étranger à cette situation devenue très sérieuse. Par exemple la progression du bacille de la tuberculose est à peine stoppée avec une trithérapie combinant plusieurs antibiotiques qui s’attaquent à des cibles différentes et le traitement finit par affaiblir la bestiole mais sans jamais vraiment la tuer complètement. C’est en se basant sur cette observation qu’une équipe de biochimistes de l’Université de l’Illinois à Champaign s’est intéressée à une nouvelle molécule encore en phase d’essais cliniques et présentant une activité faible mais certaine sur le bacille de Koch, une molécule dérivée de l’adamantine appelée SQ109.

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Ils ont étudié le mécanisme d’action de cette molécule ainsi que diverses autres versions de celle-ci. Etudier le mode d’action d’un produit chimique ressemble à une enquête policière un peu en sens inverse. On connait l’arme du crime mais on ne connait pas la victime. Et pour identifier la victime, ici la cible, il existe des indices qu’on peut classer en diverses catégories comme par exemple une perturbation du métabolisme énergétique, une fragilisation des parois cellulaires ou encore un déficit marqué en un ou plusieurs composés importants du métabolisme de la cellule microbienne. Après une multitude d’observations et d’analyses on finit par se faire une idée assez précise de la cible de la molécule artificielle aux propriétés antibiotiques. L’autre observation intéressante pour ne pas dire cruciale a été que cette molécule appelée SQ109 est également active sur les levures, d’autres bactéries qui n’ont rien à voir avec le bacille de Koch mais aussi le plasmodium, le parasite responsable de la malaria. A l’évidence, cette molécule devait cibler plusieurs activités métaboliques différentes. Les découvreurs du SQ109 avaient montré qu’il inhibait la synthèse de la ménaquinone (vitamine K2) un composant essentiel pour la construction des parois cellulaires. L’action du SQ109 rendait ainsi les parois cellulaires poreuses conduisant à la mort irrémédiable et rapide notamment du bacille de Koch.

Forts de ces résultats des dizaines d’analogues ont été synthétisés et parmi ceux-ci quelques-uns ont montré une activité décuplée sur le bacille par rapport au SQ109 initial. Tout en perturbant profondément la synthèse de la ménaquinone et donc la bonne architecture des parois cellulaires, ces dérivés interfèrent avec deux autres activités essentielles pour la cellule, le mécanisme de production de l’adénosine triphosphate (ATP) et plus spécifiquement en ce qui concerne le bacille de Koch l’inhibition du transporteur (MmpL3, voir le schéma) d’un composé essentiel également pour la construction de la paroi cellulaire, l’acide mycolique.

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Ces dérivés remplissent donc une mission équivalente à une multi-thérapie, la seule approche encore disponible pour tenter de traiter les infections souvent mortelles avec les bactéries multi-résistantes. Il s’agit d’une avancée dans la recherche presque désespérée de nouvelles armes chimiques pour combattre les infections nosocomiales et la tuberculose ou la malaria. A propos de cette dernière maladie parasitaire, la combinaison d’analogues du SQ109 avec des anti-malaria devenus pratiquement sans effet comme la chloroquine s’est révélée encore plus efficace qu’attendu. Enfin, ces dérivés du SQ109 ont été testés sur des cellules humaines en culture et n’ont pas montré de toxicité, ce qui est d’ors et déjà encourageant pour procéder à des essais cliniques pour certains d’entre eux.

Source : Université de l’Illinois à Champaign et illustration tirée du Journal of Medicinal Chemistry

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