Le décalage horaire (suite)

Décidément plus on vieillit et plus on appréhende les changement dans le quotidien car la routine est rassurante, on se créé des repères pour régler sa vie, des repères d’ailleurs sans aucune importance et totalement fictifs, comme par exemple aller à une heure fixe boire le café matinal. A dix heures du matin et non pas à 9h30 ni 11h sinon le reste de la journée est perturbé. Curieusement la procrastination envahit progressivement le quotidien. Par exemple, je m’étais fixé comme objectif de convertir en HTML l’ensemble des billets de mon blog il y a six mois pour tout imprimer et contempler avec admiration et une autosatisfaction non dissimulée le résultat de mes milliers d’heures passées à scruter l’écran de mon MacBook afin de déceler un sujet susceptible de m’intéresser et par voie de conséquence également susceptible d’intéresser mes lecteurs. Une somme de travail et souvent de loisirs considérable, près de trois mille pages, qui pourrait faciliter les recherches que j’effectue parfois dans mon propre blog.

Par exemple j’ai écrit quelques billets sur le décalage horaire (voir les liens) et pour moi un voyage au Japon constitue une gigantesque perturbation dans ma vie presque réglée comme du papier à musique. Apparemment la science n’avance pas très vite dans ce domaine. On en est encore au stade des conjectures. On sait que certains gènes sont activés par la lumière et que l’organisme doit s’adapter à tout changement induit artificiellement dans l’alternance entre les jours et les nuits. Il n’existe que très peu de modèles animaux pour procéder à des expérimentations directes, inutile de rappeler que les expériences sur le cerveau humain sont proscrites et c’est là qu’on peut apprécier à sa juste valeur la créativité des biologistes qui s’orientent progressivement vers une expérimentation sur des cellules en culture plutôt que de martyriser des animaux et ensuite les découper en rondelles. Mais il y a une autre motivation dans cette orientation, les cellules en culture ouvrent aussi la voie vers le screening haute fréquence pour tenter de trouver une molécule chimique susceptible d’agir sur un nœud particulier du métabolisme ou de l’expression de gènes critiques dans une situation induite à dessein comme, justement, le décalage horaire. Comment imaginer étudier le décalage horaire avec des cultures de cellules ? On peut envisager de réaliser ce genre d’étude avec des mouches du vinaigre, la drosophile, cet animal de laboratoire bien connu des généticiens, mais des cellules, autant dire de la science-fiction.

La perception de l’alternance jour-nuit est initialement effectuée dans une petite partie de l’hypothalamus qui se situe juste au dessus du chiasma optique, cette zone où les nerfs optiques se croisent, le noyau suprachiasmatique, normal puisque la lumière est véhiculée vers le cerveau sous forme d’impulsions électriques depuis la rétine jusqu’au cerveau. C’est un tout petit truc qui comporte à peine vingt mille neurones mais qui commande tout l’organisme et l’aide à s’adapter à ces changements entre le jour et la nuit qui peuvent intervenir.

Jusque là rien de bien nouveau mais ce qui est surprenant est que presque toutes les autres cellules de notre organisme sont sensibles à cette alternance entre le jour et la nuit, et pas seulement la rétine ou la peau, des tissus directement exposés à la lumière, mais également les cellules du foie, aussi incroyable que cela puisse paraître. Comme je l’expliquais dans un précédent billet, notre patrimoine génétique est capable d’aboutir à environ 400 sortes de cellules qui constituent les différents organes et fonctions de notre organisme (voir le lien) et toutes ces cellules différenciées et différentes les unes des autres conservent toutes une série de gènes sensibles à la lumière aussi contre-intuitif que cela puisse paraître à première vue. On est en droit de se demander comment et pourquoi, par exemple, une cellule du foie respecte l’alternance jour-nuit. Tout simplement parce l’information est toujours inscrite dans son ADN et la régulation de l’expression de ce dernier est contrôlée subtilement par un système très précis de signaux qui dépendent de l’alternance entre la lumière et l’obscurité, on appelle ça des oscillateurs circadiens. Comment ça marche ? Cette question me rappelle un émission de télévision de vulgarisation scientifique présentée par un type complètement débile qui visiblement ne comprenait strictement rien à ce qu’il racontait, mais je vais tenter ici d’expliquer aussi simplement que possible justement comment tout ce système fonctionne, encore qu’il sera nécessaire d’entrer dans les détails. L’ADN, c’est plus de trois milliards de base, une cinquantaine de milliers de gènes dont près de 2500 d’entre eux codent pour des protéines de signalisation, ces facteurs de transcription, activateurs et répresseurs, cet ADN est soumis à une organisation et un contrôle d’une finesse extrême sinon ce serait tout de suite n’importe quoi. L’alternance jour-nuit agit en cascade sur une série de gènes exprimant justement des activateurs et des facteurs de transcription qui en quelque sorte prennent le contrôle de la cellule, par exemple une cellule du foie qui n’a jamais vu la lumière ! Ce n’est pas si difficile de comprendre pourquoi même les cellules du foie sont dépendantes de l’alternance entre le jour et la nuit, tout simplement parce que le foie doit effectuer certaines missions quand on est éveillé et d’autres fonctions, entre autres des détoxifications ou la synthèse d’acides gras, quand on dort, pas la petite sieste crapuleuse (ou non) de l’après-midi mais la vraie nuit de 7 à 8 heures, et ces gènes sensibles à la lumière interviennent pour rediriger l’activité cellulaire vers une mission métabolique particulière. Tout est soumis à des activateurs de la transcription, nommément les gènes BMAL1 et CLOCK, qui vont contrôler l’expression d’une série de répresseurs. Inutile de faire ici une énumération exhaustive de ces outils de régulation mais pour faire court il y en a une dizaine qui agissent pour réguler l’expression des gènes et donc l’activité métabolique globale de la cellule. Les curieux peuvent lire l’article paru dans PlosOne et immédiatement se rendre compte que le processus de régulation est d’une complexité extraordinaire qui a pour résultat une vague de transcriptions de gènes selon qu’il fait jour ou qu’il fait nuit.

Les biologistes qui ne sont décidément pas à court d’idées ont imaginé un moyen permettant de visualiser le fonctionnement de cette régulation et il n’y a pas tellement de méthodes pour y arriver sans perturber le fonctionnement de la cellule. Le choix s’est porté sur des lignées de cellules particulières dont on connaissait la propension à réagir à la lumière, des adipocytes (3T3-L1), ces cellules qui stockent les graisses, et des hépatocytes (MMH-D3) qui fonctionnent comme n’importe quelle cellule du foie. Comme il fallait une sorte de contrôle de vulgaires fibroblastes feraient l’affaire. L’astuce a consisté à marquer les gènes sensibles à la lumière avec un système enzymatique émettant lui-même de la lumière quand ils sont activés. Cet outil a été isolé du vers luisant et constitue un moyen d’étude commun dans les laboratoires de biologie. Il est introduit dans l’ADN des cellules que l’on veut étudier à l’aide d’un virus (un lentivirus) dont l’ADN a été modifié à cet effet. Et le résultat est immédiat, les cellules émettent de la lumière verte comme la queue d’un vers luisant quand les gènes soumis à l’alternance jour-nuit sont exprimés ! Et c’est carrément spectaculaire, il suffit de voir l’illustration ci-dessous tirée de l’article de PlosOne (voir le lien) pour comprendre ce qui se passe avec quelques milliers de cellules en culture dans une petite alvéole d’une plaque en plastique comprenant 96 alvéoles semblables qui sont adaptées pour être lues par un robot qui va donner à manger à ces cellules des millions de molécules chimiques synthétiques pour observer automatiquement ce qui se passe.

Capture d’écran 2014-04-11 à 21.31.46

Mais comme les biologistes ne sont pas en reste dans le domaine de l’imagination, ils disposent également de milliers de lignées de souris dont on a annihilé par diverses techniques l’expression de certains gènes ainsi que des moyens directs pour annuler l’expression de ces gènes avec des cellules en culture. A l’aide de ces modèles, un gène impliqué dans la régulation des cycles jour-nuit a pu être identifié (Per) et il n’est pas surprenant que par exemple ce gène n’intervient en aucun cas au niveau des cellules des poumons, des reins ou du cœur qui doivent continuer à fonctionner quelle que soit la position du soleil dans le ciel. L’avenir dira s’il est possible d’influer sur l’horloge interne de notre organisme et malgré la haute sophistication de ce nouvel outil d’étude dont disposent maintenant les biologistes il n’est pas certain qu’une molécule chimique étrangère à la vie naturelle puisse agir favorablement sur ce mécanisme extrêmement complexe que constitue le rythme circadien auquel tout notre organisme est soumis.

Cette remarquable étude est le résultat d’une collaboration entre les Universités de Californie à San Diego, de Pennsylvanie à Philadelphie et du Tennessee à Memphis.

 

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/03/22/jet-lag/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/08/31/le-jet-lag-quelle-misere-peut-etre-une-solution/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/03/28/un-genome-400-sortes-de-cellules-comment-ca-marche/

http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1004244

 

Répondre

Entrez vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter:

Logo WordPress.com

Vous commentez à l'aide de votre compte WordPress.com. Déconnexion /  Changer )

Photo Google

Vous commentez à l'aide de votre compte Google. Déconnexion /  Changer )

Image Twitter

Vous commentez à l'aide de votre compte Twitter. Déconnexion /  Changer )

Photo Facebook

Vous commentez à l'aide de votre compte Facebook. Déconnexion /  Changer )

Connexion à %s