Diabète de type II, une lueur d’espoir ?

Aux USA plus de 95 % des diabétiques – près de 8 % de la population – souffrent de diabète de type II, associé au surpoids et à l’obésité. Ce diabète est caractérisé par une insensibilité des cellules à l’insuline, en particulier les cellules hépatiques dont l’un des rôles majeurs est de stocker le glucose sous forme de glycogène afin de réguler le taux de sucre sanguin. Ce n’est pas le seul rôle de l’insuline car cette hormone synthétisée par le pancréas agit aussi directement sur les cellules musculaires et les cellules des tissus adipeux et ça fait beaucoup de cellules puisque les muscles et les tissus adipeux représentent près des deux tiers de l’ensemble des cellules constituant le corps humain.

Contrairement aux idées reçues, les acides gras sont aussi synthétisés par notre organisme justement à partir du glucose et c’est là que l’insuline intervient en déviant une partie du sucre vers la synthèse d’acides gras qui vont être stockés dans les adipocytes pour une dégradation ultérieure en cas de besoin énergétique soudain. En effet, les stocks de glucose sous forme de glycogène ne sont pas illimités et une régulation très fine entre glucose et acides gras pour la fourniture d’énergie (et son stockage) est sous la dépendance de l’insuline.

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Or dans le diabète de type II on pourra se piquer avec de l’insuline, rien n’y fera car les hépatocytes sont devenus insensibles à l’insuline toujours normalement produite par le pancréas. Du coup le stockage du glucose sous forme de glycogène se fait mal, dans le foie comme dans les muscles qui stockent aussi du glycogène, la production d’acides gras devient dérégulée, en d’autres termes pour ce qui concerne plus précisément les acides gras l’hépatocyte n’y comprend plus rien et l’organisme tout entier en souffre car il faut bien que ces acides gras quittent le foie sinon il s’asphyxierait et ils sont alors stockés dans les adipocytes avec un développement de l’obésité. Ce que les biologistes tentent de comprendre et éventuellement de traiter c’est la relation de cause à effet initiale. Est-ce le surpoids qui entraine une insensibilisation à l’insuline ou l’inverse ? En réalité tous les regards se tournent vers un mauvais fonctionnement du récepteur de l’insuline qui est situé dans la membrane cellulaire des cellules cibles, foie muscle et tissu adipeux essentiellement. On a une petite idée du fonctionnement de ce récepteur qui est d’une complexité inattendue mais compréhensible dans la mesure où son rôle est d’établir à l’intérieur de la cellule une série de régulations extrêmement fines et également complexes pour le bon fonctionnement du métabolisme.

Si on examine le schéma (Wikipedia) résumant les divers effets de l’insuline, pour tenter de remédier au diabète de type II on n’a pas vraiment le choix puisque le récepteur de l’insuline (Wikipedia) est une vraie boite noire.

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Les biologistes du Scripps Research Institute à La Jolla en Californie qui travaillent sans relâche sur cette forme de diabète qui affecte près de 350 millions de personnes dans le monde ont finalement opté pour une sorte de retour en arrière afin de trouver de nouveaux médicaments. Pour tester des centaines de milliers de molécules chimiques dans un temps raisonnable on avait et on a toujours tendance à privilégier la cible que l’on veut atteindre en mettant au point un test rapide qui puisse être adapté au screening haute fréquence. C’est ce que l’on fait par exemple avec une activité enzymatique. Mais si on en revient à la bonne vieille observation des effets globaux sur des cellules en culture, par exemple, on a beaucoup plus de chances d’avoir un « hit » c’est-à-dire une réponse positive d’autant plus que le diabète de type II est un dysfonctionnement multifactoriel et non pas limité au seul récepteur de l’insuline. L’astuce a consisté à combiner le screening phénotypique et l’identification de la cible du composé chimique. Pour l’aspect phénotypique, c’est-à-dire la réponse de la cellule, le test consistait à repérer l’abondance des acides gras stockés dans des cellules de tissu adipeux en culture à l’aide d’un test de détection par fluorescence, généralement très facile à mettre en œuvre et rapidement détectable. Une fois le « hit » obtenu, il fallait identifier la cible en analysant cette fois quels sont les enzymes synthétisés en plus (ou moins) grande quantité que dans une cellule témoin. Cette étape est faite en séquençant les ARN messagers transcrits à l’aide de séquenceurs automatiques. Les biologistes du Scripps Institute ont finalement identifié la cible touchée qui est une hydrolase à sérine, un enzyme qui intervient dans l’immobilisation des acides gras dans les adipocytes plutôt que de les laisser retourner vers le foie.

Il fallait finalement vérifier si la molécule ainsi identifiée et active sur un enzyme qui n’avait jamais auparavant été envisagé comme intervenant dans l’obésité et le diabète de type II associé présentait aussi un effet sur des animaux de laboratoire comme par exemple des souris génétiquement modifiées pour être obèses et diabétiques et des souris normales soumises à un régime alimentaire les rendant obèses et diabétiques. Cette molécule s’est avérée active sur les deux lots d’animaux, diminuant significativement la prise de poids et normalisant la biochimie sanguine, glucose, triglycérides et cholestérol redevenus normaux. Un peu les mêmes effets que l’Avandia (rosiglitazone) qui a été retiré du marché en raison des effets secondaires sérieux, mais à une différence notoire près, cette molécule ne provoque pas d’accumulation d’acides gras au niveau du foie comme l’Avandia.

Ces résultats constituent donc une première quant à la démarche scientifique adoptée qui est initiée par des observations phénotypiques, certes sur des cultures de cellules, mais corroborées par l’identification génétique de la cible et enfin une vérification ultime sur des animaux. Cette stratégie est actuellement en cours d’élargissement pour espérer identifier d’autres cibles du diabète de type II mais sans pour autant trouver une explication à la perte de réactivité du récepteur de l’insuline, constat qui reste encore mystérieux. La recherche en biologie et en pharmacologie restera encore quelques années en quête de supplétifs médicamenteux tant que la vraie cause de l’apparition du diabète de type II ne sera pas formellement identifiée. Cette recherche risque d’être longue car il s’agit probablement de la résultante de multiples facteurs dont on méconnait à ce jour les effets cumulatifs sur un système aussi complexe que ce récepteur de l’insuline.

Source : Scripps Research Institute News Letters, illustrations Wikipedia

 

 

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