Parkinson ou cholestérol ? Il faudra choisir !

La testostérone est la principale hormone mâle et elle est synthétisée essentiellement par le testicule à partir du cholestérol. Cette synthèse presque continue chez l’homme, comme chez de nombreux animaux mâles, est régulée par l’axe hypothalamus-hypophyse. La production de testostérone est maximale vers la trentaine puis diminue progressivement d’environ 1 % par an. On attribue d’ailleurs partiellement l’élévation du taux de cholestérol sanguin chez l’homme à cette réduction de la synthèse de testostérone, ce phénomène étant moins marqué chez la femme. Outre ses effets primaires sur le maintien de l’activité sexuelle, la testostérone intervient dans de nombreux autres processus biologiques tels que l’appétit, le sommeil, l’hématopoïèse, le tonus musculaire. Mais on ignorait jusqu’à récemment que la testostérone jouait également un rôle majeur dans le maintien de l’intégrité fonctionnelle d’une partie du cerveau, plus précisément du mésencéphale, appelée substantia nigra dont les fonctions peuvent être décrites globalement par la négative en considérant les symptômes de la maladie de Parkinson, syndrome dont on ignore encore les causes primaires et qui se termine par une perte totale des fonctions cérébrales. Comment la testostérone agit au niveau de cette petite partie du cerveau si importante ? C’est justement en tentant de trouver un modèle animal à la maladie de Parkinson qu’on a découvert le rôle indirect de la testostérone dans son développement. De tous les modèles animaux de la maladie de Parkinson induite par des toxines, aucun n’est satisfaisant (pour la recherche de médicaments) car les symptômes de dégénérescence cérébrale sont réversibles, ce qui n’est pas le cas chez l’homme puisque cette maladie suit inexorablement son cours jusqu’à la démence et la mort. Une équipe de neurologues de la Rush University à Chicago s’est aperçue que des souris mâles castrées, c’est-à-dire dont le taux de testostérone chutait d’un seul coup pour atteindre pratiquement zéro, développaient les symptômes de la maladie comme si une andropause accélérée y conduisait. Un certain nombre de marqueurs spécifiques de la maladie de Parkinson apparaissaient et pouvaient être parfaitement corrélés à une altération fonctionnelle de la substantia nigra. Pour ceux de mes lecteurs intéressés par ces marqueurs, je cite pèle-mêle la protéine fibrillaire gliale, l’alpha-synucléine et surtout la synthétase de l’oxyde nitrique (iNOS pour inducible nitric oxide synthase) qui augmentent, le facteur neurotrophique glial qui diminue et une perturbation du fonctionnement et la mort de certains neurones spécifiques dopaminergiques de la substantia nigra. Bref, un tableau coïncidant avec ce que l’on observe avec la maladie de Parkinson. La iNOS augmente brusquement d’un facteur 10, ce qui est considérable quand on sait que l’oxyde nitrique est toxique pour les neurones. En implantant des pastilles de 5-alpha-dihydroxy-testostérone sous la peau des souris mâles castrées, tous ces effets étaient réversés, la dihydroxy-testostérone étant transformée dans le foie en testostérone authentique. Pour en savoir plus car cette observation était pour le moins inattendue, ces chercheurs ont utilisé des souris dont le gène de la iNOS avait été désactivé. La castration de ces souris mâle incapables de produire d’oxyde nitrique avec l’iNOS, celle-là même qui se trouve dans les neurones ne présentaient plus aucun signe de type « Parkinson ». C’était largement suffisant pour attribuer un rôle majeur à l’iNOS et à l’oxyde nitrique dans le développement de cette maladie. Pour être bien clair, l’oxyde nitrique n’a rien à voir avec l’oxyde nitreux (N2O) utilisé comme anesthésiant et le dioxyde d’azote (NO2) un polluant majeur et toxique de l’atmosphère des grandes villes produit par les gaz d’échappement des automobiles. L’oxyde nitrique (NO) est une molécule très simple mais cependant un régulateur et un médiateur biologique majeur aussi bien en neurologie qu’en immunologie. Les cardiaques qui se collent des patchs de trinitrine ignorent le plus souvent que la trinitrine (nitroglycérine) en se décomposant produit l’oxyde nitrique qui passe dans le sang et permet un meilleur fonctionnement du cœur. Le NO joue aussi un rôle dans la vasodilatation et donc la régulation de la circulation sanguine, la fonction rénale et en tant que neurotransmetteur le NO joue un rôle dans de nombreuses fonctions cérébrales dont l’apprentissage. Le NO est donc produit par des NOS et il semblerait selon ces résultats (c’est mon interprétation personnelle) que l’expression de la forme inductible de NOS soit d’une manière ou d’une autre régulée par la testostérone, au moins dans le cerveau. En effet, la testostérone joue un rôle central dans la libido et l’oxyde nitrique intervient comme vasodilatateur dans l’érection du pénis mais pas directement puisqu’encore une fois le NO ne sert que de signal primaire pour induire la production d’un second messager le GMP cyclique entrainant un relâchement des muscles lisses des vaisseaux et donc une vasodilatation permettant l’érection. Ce GMP cyclique est aussi le messager secondaire interagissant au niveau des neurones avec d’autres récepteurs comme ceux de la dopamine dont la fonction est endommagée dans la maladie de Parkinson. Pour aller au delà de ces résultats encourageants dans la mesure où on dispose maintenant d’un modèle animal satisfaisant pour l’étude de la maladie de Parkinson, si l’apparition de cette maladie résulte d’un déficit en testostérone « des études complémentaires doivent être conduites pour trouver comment cibler les niveaux de testostérone chez les hommes afin de trouver un traitement viable » selon Kalipada Pahan, l’un des auteurs de l’étude. Enfin, à la lumière de ces nouvelles données sur la maladie de Parkinson, il apparaît que les statines, ces médicaments largement utilisés pour diminuer le cholestérol, pourraient au final accélérer l’apparition de la maladie de Parkinson en réduisant d’autant la synthèse de la testostérone. La question est alors : Parkinson ou cholestérol ?

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Source : Rush University Medical Center, J. Biol. Chem

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